반복적, 적응능력의 상실, 지속적, 불충분한 스트레스

<글 싣는 순서>
1. 알로스테시스란 무엇인가?
2. 스트레스 반응이 알로스테시스 과부하로
3. 알로스테시스 과부하의 4가지 시나리오

4. 알로스테시스와 자가면역질환
5. 알로스테시스와 대사증후군
6. 알로스테시스와 수면장애
7. 알로스테시스와 무월경
8. 스트레스와 병인론
9. 한방치료는 어디에 개입하는가?
10. 체질을 생각해보다
11. 감초의 재발견
12. 마무리 제언 

■ 서론
“正氣存內 邪不可干”의 명제는 오직 인체의 알로스테시스가 제대로 유지되고 있을 때에만 유효하다. 알로스테시스 상태가 고착화되면 생명체 내외부의 자극에 대한 인체의 동적 평형이 깨지는 순간이 존재한다. 이 시점에서 인체는 알로스테시스 과부하라는 새로운 국면을 맞이하는 것이다.

몇 가지 의문이 든다. 이 시점에 도달하기까지 과연 어떠한 여정이 있었을까? 질병을 일으키기에 스트레스의 양상(강도와 빈도)은 중요한가? 스트레스를 인지하는데 있어서 개체간의 차이는 고려될 수 있을까? 시간이 지날수록 개체의 알로스테시스 반응은 전과 같이 유지될 수 있을까?

이러한 의문들이 해소되지 않는다면 알로스테시스와 관련된 더 이상의 논의 진전은 무의미할 것이다. 1988년 피터 스털링(Peter Sterling)과 조지프 아이어(Joseph Eyer)에 의해 알로스테시스에 대한 개념이 정립된 뒤부터, 알로스테시스라는 용어에 집착한 연구자들은 그러한 불안감을 모두 공유하고 있었다.

보다 정치한 이해를 바탕으로 한 질병 사유모델을 새로이 제시하지 못한다면 알로스테시스에 쏟아진 혁명적인 찬사조차 빼앗길 판이었다. 실제로 당시의 학계 분위기는 “알로스테시스는 새 병에 담은 오래된 와인”이라는 조롱이 나돌았다.

꽤 오랫동안 브루스 맥쿠엔은 시소 위에 올라탄 아이 두 명이 어떻게 거구의 장사로 변하게 됐는지에 대하여 사적 사유를 심화시켜 나갔다. ‘McEwen BS’으로 검색되는 수백 편의 아티클 중에 1990년대의 것들은 특히 그랬다. 1998년에 비로소 맥쿠엔은 알로스테시스가 알로스테시스 과부하로 바뀌는 네 가지 시나리오를 NEJM에 실었다.¹⁾

■ 본론
<그림> 맨 위의 Normal은 스트레스 자극에 대하여 인체 내 시스템의 스트레스 반응이 활성화됐다가 시간이 지나면 자연스레 회복되는 양상을 보인 것으로 이것이 정상적인 알로스테시스 반응이다.

알로스테시스 과부하 시나리오1 : 끊임없는 스트레스(Unremitting Stress)
사람이 반복적이거나 누그러들지 않는, 끊임없는 스트레스에 노출된다면 인체의 알로스테시스 반응은 너무 지나치게 활성화되는 것이다. 이러한 반응이 곧장 기능적인 장애로 유발되지는 않는다.

스트레스 반응의 일차적인 매개물들은 주로 교감신경계의 활성에 따른 대사산물(카테콜라민), 시상하부-뇌하수체-부신 축의 활성산물(당질 코르티코이드) 등이다. 이들은 주로 리셉터나 효소같은 세포 수준의 레벨에서 자신의 역할을 다하고 사라진다.

그러나 이들이 보다 오랜 시간 동안 작용을 유지할 수 있는 여건이 마련된다면, 당연히 이는 조직과 기관 수준의 손상으로 이어지게 된다. 한스 셀리에가 말했던 일반적 적응 증후군의 양상들의 원인은 호르몬 부족의 문제가 아니라 태과의 문제였다.

스트레스 반응의 일차적인 매개물들이 병리적인 의미의 이차적인 결과물을 만들어내기까지는 무수히 많은 스트레스 반응이 존재해야 한다. 쉽게 이해되는 사례는 심혈관계에서 찾아볼 수 있다.
정상적인 스트레스 반응에서 심장의 수축력은 증가하고 전신의 정맥계를 수축하여 보다 많은 혈액들이 돌아올 수 있게 한다. 이는 전적으로 에피네프린과 노르에피네프린의 작용이다. 여기에 더 하여 당질 코르티코이드는 뇌간의 신경세포들을 활성화함으로써 교감신경의 각성을 자극하고, 에피네프린과 노르에피네프린의 심혈관계 작용은 더욱 항진된다. 그 결과 심박수와 혈압이 올라간다.

만약 인체가 끊임없는 스트레스에 노출된다면 만성적으로 혈압이 올라가게 된다. 이는 에피네프린과 노르에피네프린 그리고 당질 코르티코이드의 악질적인 협업의 당연한 결론이다.²⁾ 만성화된 혈압의 상승은 동맥경화증을 악화시켜 삼차적인 결과물들을 만들어낸다.³⁾

더하여 인체 내 시스템이 알로스테시스를 얼마나 오랫동안 유지할 수 있느냐는 질환이 이환되기까지의 시간을 추산할 수 있게 한다. 일례로 장기적인 스트레스에 의한 면역의 억제는 잘 알려진 사실이다. 카네기 멜론 대학의 셸던 코헨(Sheldon Cohen)은 300여명의 지원자들에게 감기 바이러스를 주입하고 누구에게서 증상이 보이는지를 관찰했다. 그 전에 자신의 삶에서 스트레스를 주는 사건에 관해 설문한 것들과 그 결과를 비교했다. 실직, 가족 혹은 친구와의 해결되지 않은 문제로 ‘한 달 이상’ 고민한 사람들이 그렇지 않은 사람들에 비해 감기에 걸릴 위험성이 더 높았다.⁴⁾

알로스테시스 과부하 시나리오2 : 적응능력의 상실(Inability to Adjust)
<그림> 중앙의 오른쪽(b)은 정상적인 적응능력의 상실이 알로스테시스 과부하로 이행할 수 있음을 보여준다. 스트레스를 감수하는 데 있어서 개인 간의 차이를 인정하는 것이다. 학교나 직장에 첫 출근을 한 날이나, 새로운 자리로 옮겨간 뒤, 수많은 군중 앞에 연설을 해야 될 때 같이 ‘도전’ 의식을 불태워야 할 날들에 스트레스 반응이 활성화되는 것은 당연하다. 이런 반응은 정상적인 것이다. 그러나 대개는 비슷한 스트레스에 노출되는 횟수가 반복될수록 스트레스 반응은 점점 무뎌져야 한다. 이 또한 정상적인 적응이다.

그러나 사람에 따라 비슷한 자극이 충분히 노출되었음에도 부적절하게 신체가 반응하는 경우가 있다. 타인은 스트레스라고 생각하지 않는 일상생활의 많은 환경 속에서도 이들은 지속적인 스트레스로 감수하는 것이다. 적응능력이 상실된 사람들을 독일 트리어 대학의 크레멘스 커쉬바움(Clemens Kirschbaum)은 높은 반응자들(high responders)이라고 불렀다. 커쉬바움은 이들이 낮은 수준의 자기확신(self-confidence)과 자기존중(self-esteem)을 공통적으로 갖고 있다고 말했다.⁵⁾

임상적으로 볼 때, 자신감이 결여된 환자를 적응능력이 상실된 높은 반응자들로 짐작하는 것은 상식적으로 쉽게 이해할 수 있다. 그러나 이들이 스트레스 반응의 대사산물들에 더 과잉으로 노출되는 환경에 있고, 스트레스 관련 질환에 더 빨리 이환될 수 있음을 유추하려면 한가지의 작업이 더 필요하다. 스트레스를 인지한 순간 실제로 인체에서 스트레스 반응이 일어나야만 하는 것을 증명해야 한다.

피츠버그 대학의 카렌 매튜스(Karen Matthews)는 중년의 직장남녀들을 대상으로 24시간 혈압기록기를 차고 다니게 하면서 두 가지를 주문했다. 30분에 한 번씩 혈압을 측정할 것과 동시에 그들의 느낌을 기록하도록 하는 것이다. 그리고는 사람들 앞에서 연설을 하도록 했다. 그 결과 연설을 하는 것과는 무관하게 스트레스를 받지 않았다고 말하는 사람들은 혈압이 전과 같았고, 하루 종일 스트레스를 받았다고 말하는 사람들은 하루 내내 비슷한 수준의 혈압 상승이 관찰됐다. ⁶⁾

알로스테시스 과부하 시나리오3 : 오래 계속되는 스트레스 반응(Prolonged Response)
스트레스 반응은 응급상황을 해결하기 위한 소기의 목적을 달성하면 모든 것이 즉시 정지되어야 한다. 그럼에도 스트레스 반응이 오래 계속되는 이유는 무엇일까? 맥쿠엔은 이에 대한 이유로 상황종료 신호를 듣지 못했기(Not Hearing the ‘All-Clear’) 때문이라고 말한다.

인체에 합성 당질 코르티코이드를 주사하면 시상하부의 부신피질자극호르몬 분비호르몬(CRH), 뇌하수체의 부신피질자극호르몬(ACTH), 부신의 당질 코르티코이드의 분비가 차례로 정지된다. 이 실험을 통하여 HPA축의 음성 되먹이기 과정이 제대로 이루어지고 있는지를 평가할 수 있다.

음성 되먹이기는 혈류를 순환하는 당질 코르티코이드의 높은 농도를 해마에 존재하는 당질 코르티코이드 수용체가 감지하면서 시작된다. 해마는 높아진 당질 코르티코이드를 감지하여 시상하부에 HPA축의 활성을 억제하는 신호를 보낸다.⁷⁾

그렇다면 스트레스 반응의 상황종료 신호를 해마에서 왜 듣지 못했던 것일까? 맥쿠엔은 이 문제에 대하여 오랫동안 연구해왔다. 그의 강도 높은 연구 성과는 ‘당질 코르티코이드 연쇄작용 가설’로 집약된다.
최소 몇 주 동안 스트레스나 과량의 당질 코르티코이드에 노출된 쥐들의 해마는 여러 가지 양상의 알로스테시스 과부하를 보인다. 신경세포의 수지상 돌기는 짧아지고, 시냅스의 소극체(spine) 역시 소실되며, 해마의 신경세포발생이 억제된다.

이는 모두 당질 코르티코이드의 신경독성 때문이다. 당질 코르티코이드는 해마와 해마 신경세포, 교세포 내 포도당의 사용과 수송을 억제함으로써 신경손상의 위험성을 높인다.⁸⁾ 

쿠싱증후군이나 심한 우울증과 같이 인체 내에 당질 코르티코이드가 과도하게 상승되어 있는 사람들에게도 이와 비슷한 양상을 보인다. 즉 해마가 위축된다. 이들이 겪고 있는 인지 기능의 문제 즉 해마가 담당하고 있는 선언적, 명시적, 맥락적 기억의 결함을 설명한다. 이는 노화와도 관련이 있다.⁹⁾

그 대신 편도체 의존적인 공포학습 능력은 증강되고,¹⁰⁾ 이를 제어하는 전전두피질의 능력은 감소된다.¹¹⁾ 그 결과 HPA 축은 보다 빈번하게 활성화되지만, 해마의 상황종료 기능은 감소되어 있기 때문에 인체는 만성적인 당질 코르티코이드 상승에 시달린다.
만성적인 당질 코르티코이드 상승이 인체 내 시스템에 미치는 영향은 인간의 노화과정에서 일어날 수 있는 대부분의 증상들을 포괄한다. 그리고 노화의 증상들을 복구하기 위한 의학적인 개입이 번번이 실패로 돌아가는 것도 설명가능하다. 해마 기질의 점진적인 위축 때문이다.¹²⁾

알로스테시스 과부하 시나리오4 : 불충분한 스트레스 반응(Inadequate Response)
전술한 세 가지의 시나리오가 과잉된 알로스테시스 반응이었다면 마지막 네 번째 시나리오는 정반대로 불충분한 스트레스 반응을 이야기한다. 이와 관련된 사례는 면역계에서 주로 볼 수 있다.

당질 코르티코이드는 면역계를 감시하고 균형을 잡는 장치들 중 하나다.¹³⁾ 어떠한 이유에서건 당질 코르티코이드가 정상적으로 분비되지 않으면 면역반응은 과도해진다. 먼지나 고양이 비듬 같이 신체에 실제로 위협이 되지 않는 자극에도 과하게 반응하게 된다. 알레르기 질환이다.

당질 코르티코이드는 흉선에서 자가반응(autoreactive) T세포들을 파괴하는데, 당질 코르티코이드의 수준이 낮으면 자기신체를 공격하는 자가반응 T세포들이 흉선으로부터 벗어나 혈류로 유입될 가능성이 높아진다.¹⁴⁾ 자가면역질환이다.¹⁵⁾
당질 코르티코이드는 과도한 염증을 억제하여 조직의 회복을 도모하지만 제 기능을 다하지 못하면 인체는 만성적으로 염증상태에 있게 된다. 만성 피로증후군이나 섬유근육통을 바라보는 근거가 된다.

그러나 개체가 왜 불충분한 스트레스 반응을 보이는지에 대한 병기는 아직 명확하지가 않다. 외인성 스테로이드에 의한 이차적인 부신피질기능저하증의 병기와 유사하지 않을까라고 추측만 하고 있다.
고용량의 합성 당질 코르티코이드는 HPA 축을 강하게 억제한다. 장기적인 스테로이드 요법을 받은 환자들은 ACTH에 대한 부신의 반응이 결여되어 있고, 뇌하수체에서 부신피질자극호르몬의 분비에도 장애가 있음이 관찰된다. 그 결과 이들은 스트레스의 자극에도 스트레스 반응이 충분하지 못하다.

과연 스트레스만으로 이런 결과를 이끌어낼 수 있을까? 합성 당질 코르티코이드의 약리학적 용량과 기간이 의미가 있을까?
그렇다면 스트레스의 강도와 빈도가 어떠해야 생리적으로 그만한 농도에 도달할 수 있을까? 얼마나 오랜 기간 알로스테시스의 비용을 유지해야만 하는 것일까? 이런 물음을 해소하기 위해 보다 많은 연구들이 진행되고 있다. 물론 여기에 대한 현대의학적인 개입도 단순히 합성 당질 코르티코이드의 용량을 조절하는데 그치지 않고 HPA축의 활성을 회복시키기 위한 방법들을 모색 중이다.

■ 결론
한의학에서 證이란 다양한 병소에서 관찰되고 기록된 증상의 조합이다. 이러한 조합은 주로 장부의 카테고리 안에서 일관된 의미를 갖게 된다. 즉 고전적인 문헌에 기록되어 있는 장부의 공능과 그 장부가 주관하는 경락에 의거하여 證을 판단한다면 비교적 납득할 수 있는 증상들이 된다.

그러나 이들이 공적인 영역에서 발화되고 치료의 준거로 생명력을 얻기 위해서는 반드시 공신력 있는 언어로 재해석되어야만 하는 과제가 있다. 즉 그 證과 관련하여 생명체 내외의 자극이 무엇이었으며, 그 자극에 대한 인체 생·병리의 메커니즘이 무엇이었는지를 밝혀내야만 하는 것이다.

언어 자체의 통약불가능함(incommensurability)이 관찰 상호간 혹은 이론 상호간의 통약불가능함을 의미하지는 않는다. 관찰은 반성이 가능하기 때문이다. 고대인의 몸에 대한 관찰은 지금도 발생하며, 보편 언어로 객관화된 신념은 관찰의 재해석을 가능케 한다.¹⁶⁾

우리는 각론을 통하여 한의학이 그간 관심을 갖고 지켜보았던 영역들을 고찰해 보려 한다. 한의사로서 환자들에게 흔히 던졌던 질문들의 의미는 알로스테시스의 관점에서 더욱 의미를 가질 수 있다고 확신한다.

즉 망문문절을 통해 얻어진 정보들을 바탕으로 징후(sign)와 증상(symptom)의 관련성을 추적하고, 여러 개의 단일 지표들이 나타내는 패턴을 파악하는 작업은 이미 알로스테시스 관점의 사유 방식과 맞닿아 있다. 알로스테시스 관점에서 서술된 한의학적인 사유와 정신은 보편 언어로 표현한다고 해서 달라지지 않는다. 오히려 관점의 이해를 더욱 정치하면서도 풍요롭게 할 수 있다.

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<미주>

1)McEwen, BS. 1998. Protective and damaging effects of stress mediators. NEJM, 171-179

2)질 코르티코이드는 뇌간의 신경세포를 활성화함으로써 에피네프린과 노르에피네프린의 작용을 증강한다. 다음을 참고하라. Rong W, Wang W, Yuan W, Chen Y. Rapid effects of corticosterone on cardiovascular neurons in the rostral ventrolateral medulla of rats. Brain Res. 1999 Jan 2;815(1):51-9. Robert M. Sapolsky, Lisa J. Share. Rank-related differences in cardiovascular function among wild baboons: Role of sensitivity to glucocorticoids. American Journal of Primatology 32(1994):261 심장혈관 조직에 미치는 교감신경의 영향이 지대한 것은 사실이다. 하지만 당질 코르티코이드 역시 반복적인 스트레스 반응에서 만성적으로 혈압을 상승시킬 수 있다. 기전은 다음을 참고하라. Wallerath T, Witte K, Schäfer SC, Schwarz PM, Prellwitz W, Wohlfart P, Kleinert H, Lehr HA, Lemmer B, Förstermann U. Down-regulation of the expression of endothelial NO synthase is likely to contribute to glucocorticoid-mediated hypertension. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Nov 9;96(23):13357-62.

3)혈압의 상승은 동맥들의 분지에 손상을 낼 가능성이 높아졌고, 그로 인해 염증 반응이 더 활성화되며, 혈액이 응고되고, 플라크가 쌓일 확률을 높인다. 이번 논의에서는 자세한 과정은 생략한다.

4)Cohen S, Doyle WJ, Turner R, Alper CM, Skoner DP.Sociability and susceptibility to the common cold. Psychol Sci. 2003 Sep;14(5):389-95.

5)대부분의 사람들은 2회차 정도 되면 무대에 올라가 사람들 앞에 연설하는 것에 편안함을 느낀다. 코티졸의 수준도 더 낮다. Kirschbaum C, Prüssner JC, Stone AA, Federenko I, Gaab J, Lintz D, Schommer N, Hellhammer DH. Persistent high cortisol responses to repeated psychological stress in a subpopulation of healthy men. Psychosom Med. 1995 Sep-Oct;57(5):468-74.

6)Matthews KA, Owens JF, Allen MT, Stoney CM. Do cardiovascular responses to laboratory stress relate to ambulatory blood pressure levels?: Yes, in some of the people, some of the time. Psychosom Med. 1992 Nov-Dec;54(6):686-97.

7)Jacobson L, Sapolsky R. The role of the hippocampus in feedback regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis. Endocr Rev. 1991 May;12(2):118-34.

8)Kadekaro M, Ito M, Gross PM. Local cerebral glucose utilization is increased in acutely adrenalectomized rats. Neuroendocrinology. 1988 Apr;47(4):329-34. Virgin CE Jr, Ha TP, Packan DR, Tombaugh GC, Yang SH, Horner HC, Sapolsky RM. Glucocorticoids inhibit glucose transport and glutamate uptake in hippocampal astrocytes: implications for glucocorticoid neurotoxicity. J Neurochem. 1991 Oct;57(4):1422-8. Horner HC, Packan DR, Sapolsky RM. Glucocorticoids inhibit glucose transport in cultured hippocampal neurons and glia. Neuroendocrinology. 1990 Jul;52(1):57-64.

9)Sapolsky RM, Krey LC, McEwen BS.The neuroendocrinology of stress and aging: the glucocorticoid cascade hypothesis. Endocr Rev. 1986 Aug;7(3):284-301.

10)Conrad CD, LeDoux JE, Magariños AM, McEwen BS. Repeated restraint stress facilitates fear conditioning independently of causing hippocampal CA3 dendritic atrophy. Behav Neurosci. 1999 Oct;113(5):902-13.

11)전전두피질은 편도체와 양방향으로 시냅스한다. 인류의 진화는 둘 간의 우위에 있어서 편도체의 편을 들어주었지만 전전두피질은 편도체의 활성화에 충분히 브레이크 역할을 할 수 있다. 그러나 때로 감당할 수 없는 스트레스가 전전두피질과 편도체의 해부학적인 시냅스를 감소시킨다. 다음을 참고하라. Ganzel BL, Kim P, Glover GH, Temple E. Resilience after 9/11: multimodal neuroimaging evidence for stress-related change in the healthy adult brain. Neuroimage. 2008 Apr 1;40(2):788-95. Epub 2008 Jan 29.

12)해마의 인지기능 개선에 도움이 된다고 알려진 은행엽 추출물은 이런 맥락에서 개발된 것이다. 해마의 neuroprotection이 현재 알로스테시스 분야에서 핫이슈다. 이는 해마의 위축이 가역적이라는 근거들이 상당부분 축적되어 있고, 해마의 기능을 보존하는 것이 알로스테시스를 회복시킬 궁극의 의학적인 개입이라고 생각하기 때문이다.

13)면역 반응을 조절하는 당질 코르티코이드의 작용에 대해서는 다음을 참고하라. Besedovsky H, del Rey A, Sorkin E, Dinarello CA. Immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones. Science. 1986 Aug 8;233(4764):652-4.

14)Ashwell JD, Lu FW, Vacchio MS. Glucocorticoids in T cell development and function. Annu Rev Immunol. 2000;18:309-45.

15)많은 요인들이 자가면역질환의 발생과 관련이 있다. 유전적 감수성, 약물, 촉발감염 같은 환경적 면역자극, T조절세포의 소실 등. 그러나 스트레스 자극 역시 정신신경면역 분야에서 꽤 많은 근거가 축적되어 있다.

16)Popper, K. The Myth of the Framework: In defence of science and rationality (London: Routledge, 1994). 53p