논문소개

2015년도에 BMC Complementary & Alternative Medicine이라는 논문집에 ‘Effects of a traditional herbal medicine on peripheral blood flow in women experiencing peripheral coldness: a randomized controlled trial’라는 논문이 소개되었다. 이 논문은 요즘 같은 겨울철에 임상에서 많이 접하는 손과 발이 차다고 호소하는 수족냉증(논문에는 peripheral coldness라고 되어 있는데, 편의상 수족냉증으로 번역하였다)에 당귀사역가오수유생강탕의 효과를 증명해나가는 논문으로 그 증명방법과 결과를 재밌게 볼 수 있다.

[대상]

Inclusion criteria는 20에서 80대까지 적어도 3년 동안 수족냉증을 경험한 여성으로 하였다. Exclusion criteria는 임신 중이거나 당뇨, 버거스씨병, 갑상선 기능이상증 등 말초순환장애를 일으키는 질환을 가진 사람들을 제외하여 특발성 냉증만을 대상으로 선정하였다. 이러한 특발성 냉증의 경우 나이가 교란변수가 될 수 있으므로 대상을 무작위추출(randomization)을 하는데 나이는 50세 이상과 50세 미만으로 stratify, 즉 층화하여 무작위 추출하였다. 그 결과 28명은 치료군에 30명은 대조군에 배정되었다.

[평가항목]

말초혈액순환(peripheral blood flow)과 피부 온도(skin temperature)를 다음과 같이 측정하였다.

24±1℃인 방에서 20분 동안 있은 후 4℃ 물에 손을 30초 동안 담아 놓는다. 이를 ‘cold bathing test’라고 한다. 말초혈액순환과 피부 온도는 침수하기 전에 측정하고 손을 꺼내고 닦고 나서 1분후와 10분후에 다시 잰다.

말초혈액순환은 오른손의 가운데 손가락에서 레이저 도플러 장치(Periflux Systems System 4000, Perimed USA)를 이용해서 측정하였다. 이 기계의 측정치는 PU(perfusion units)라는 숫자로 표시되는데 이 ‘perfusion units=움직이는 혈액 세포들×혈액세포들의 평균속도’로 계산된다. 오른손의 피부 온도는 체열진단기(Infra Eye 2000B, Nihon Koden, Japan)로 측정하였다.

말초혈액순환의 회복지수(percentage recovery of peripheral blood flow)

= (test 10분후 수치 - test 전 수치)/ (test 전 수치 - test 1분후 수치)

※ 해설 : 찬물에 손을 담그면 말초혈액순환과 피부온도는 떨어지고 10분이 지나면 서서히 회복될 것이다. test 1분후 수치란 피부온도가 떨어지고 바로 측정한 것이며, test 10분후 수치란 회복된 수치를 말한다. perfusion units가 80에서 50으로 떨어지면 분모는 30이 되고 10분후에 70이 되면 분자는 -10이 돼서 말초혈액순환 회복지수(%)= -10/30×100=-33%가 되는 것이다.

[치료방법]

치료군은 쯔무라제약의 당귀사역가오수유생강탕(TJ-38, 쯔무라제약 보험한약은 TJ라는 약자를 사용한다.) 2.5g을 하루 세 번 총 7.5g을 8주간 복용케 하였고 추운 겨울인 1월-3월에 2년에 걸쳐 시행하였다. 임상시험 기간 동안 2명의 여성이 가벼운 복통을 호소해서 남은 2주동안 하루에 총 2.5g을 줄여서 복용하였다. 반면에, 대조군은 수족냉증의 생활 관리만 지도받았다.

[결과]

해설

이 논문은 당귀사역가오수유생강탕이 임상에서 수족냉증에 분명히 효과가 있는데, 이를 어떻게 임상시험으로 증명할까? 라는 고민에서 시작되었다고 볼 수 있다. 핵심 내용은 “당귀사역가오수유생강탕을 복용하면 차가운 물에 손을 담고 나서도 빨리 회복된다”라고 가정하였고 그것을 임상시험으로 증명한 것이다.

그리고 그 구체적인 방법으로 첫째 cold bathing test, 둘째 레이저 도플러 장치를 이용한 perfusion units의 측정 두 가지를 이용해서 임상시험을 설계하였다. 4℃인 차가운 물에 30초간 손을 담고 나서 꺼내고 1분후에 바로 재면 perfusion units가 확 떨어진다. 그리고 10분 후면 점점 회복되기 시작하는데, 회복되는 정도가 당귀사역가오수유생강탕을 복용하면 잘 회복될 것이라고 가정하였고, 실제로 임상시험을 해보니 결과도 그렇게 나온 것이다.

그런데 임상시험을 진행하면서 이상반응이 생겼다. 치료군으로 배정된 두 여성이 약을 복용하기도 전인데, 차가운 물에 담고 나서 10분후에 과도하게 회복된 것이다. 말초혈액순환 회복지수로 300% 즉 차가워진 것 보다 30배만큼 회복한 것이다. 이상반응을 보인 두 여성 때문에 임상시험이 시작하기도 전에 치료군과 대조군이 유의하게 차이가 나버려서, 이 두 여성을 포함해서 결과를 한 번 내고 이 두 여성을 빼고 다시 한 번 결과를 내야하는 번거로움이 생겨버렸다. 그리고 치료군은 follow-up 시에 또 한명이 스케줄 때문에 포기했다.

'표 1'에 있는 결과를 보면 이 두 여성을 넣거나 빼거나 모두 치료군에서 유의하게 회복이 잘되었다. 특히 '표 2'에 있는 결과를 보면, 50% 이상 말초혈액순환 지수가 회복된 대상자는 당귀사역가오수유생강탕을 복용한 군에서는 27명중에 9명 정도로 상당히 많은 수가 회복되었으나, 대조군에서는 전혀 없었다. 즉 현격한 결과차이를 보인 것이다.

아쉬운 점으로 대조군은 위약치료가 들어가지 못한 점과 당귀사역가오수유생강탕을 8주동안 복용하는 기간 동안의 변화나 8주 복용 효과가 언제까지 유지되는 것에 대한 평가가 없는 것이다. 이 임상시험은 대상자가 30명이 넘어서 모수 검정에 해당하며 서로 다른 두 군을 비교한 대조군비교 연구로 Student's t-test로 검정하였고 50% 이상 회복한 대상자들은 카이제곱 검정을 이용하였다.

카이제곱검정

카이제곱검정(Chi-square test, χ2 test)은 꼭 알아둬야 할 통계방법이기 때문에 따로 소개를 하고자 한다. 자료는 양적 자료(quantitative)와 질적 자료(qualitative data)로 나뉜다. 간단하게 설명해보면, 양적 자료란 크기, 개수, 무게와 같이 양을 나타내는 숫자로 표시된 자료이며, 질적자료는 관측된 값이 몇 개의 범주를 나타내는 문자나 숫자로 표시되는 자료로 성별이나 혈액형 같은 자료를 말한다.

이 논문에서도 50.7과 같은 PU 수치는 양적자료이며, 50%이상 회복대상이 25명중에서 9명이라는 것은 ‘50%이상 회복대상 vs 50%미만 회복대상’이라는 범주로 나뉘는 질적자료이다. 그래서 PU 수치는 Student's t-test로 검정을 하였고 50% 이상 회복대상은 카이제곱 검정을 이용하였다.

카이제곱검정도 역시 그에 대응하는 비모수 검정이 있는데 fisher's exact test라고 한다.